Влияние фенофибрата на прогрессирование ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа: рандомизированное исследование DAIS

Введение

Атеросклероз является наиболее частым осложнением сахарного диабета, особенно диабета 2 типа (1). Результаты исследований позволяют предположить, что если гипергликемия и является фактором риска атеросклероза при сахарном диабете, то ее влияние весьма незначительно (2-12). И наоборот, нарушения липидного профиля увеличивают риск развития ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом (13-14).

Исследование DAIS разработано и проведено в сотрудничестве с ВОЗ для того, чтобы определить, приведет ли коррекция дислипопротеинемии, наблюдаемой у больных сахарным диабетом 2 типа, к замедлению ангиографического прогрессирования ишемической болезни сердца. Ранее в интервенционных исследованиях липидов проводился только последующий анализ подгрупп пациентов с сахарным диабетом.

При сахарном диабете наиболее частыми нарушениями липидного профиля являются увеличение уровня липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов и снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (15). Поэтому комитет планирования DAIS разработал протокол двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с активно изучаемым препаратом микронизированным фенофибратом. Для того чтобы исследуемая группа была меньше, а период наблюдения короче, DAIS разработан как ангиографическое исследование, и в его цели не входила оценка различий клинических конечных точек. Протокол исследования, исходные характеристики исследуемых групп, ангиографические методы и биохимические лабораторные методы описаны ранее (16, 17). В данной публикации представлены первые результаты исследования.

Методы

Пациенты

Исследование DAIS проводилось в 11 клинических центрах Канады, Финляндии, Франции и Швеции. В исследование включались мужчины и женщины с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 40-65 лет, с наличием в анамнезе или без предшествующих коронарных вмешательств.

В течение 8 недель контрольного периода, во время которого больные получали диету (Американская ассоциация сердца/Национальная образовательная программа по холестерину, первая ступень), при этом никто из участников не получал гиполипидемические препараты. В этот период также оценивалось соответствие липидных параметров и характеристик сахарного диабета критериям включения в исследование. Эта же диета соблюдалась в течение всего периода лечения.

Критерии включения по уровням липидов: отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП 4 и более плюс либо концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) 3,5-4,5 ммоль/л и концентрация триглицеридов 5,2 ммоль/л и менее, либо концентрация триглицеридов 1,7-5,2 ммоль/л и холестерин ЛПНП 4,5 ммоль/л и менее. Критерии включения по сахарному диабету: сахарный диабет 2 типа с концентрацией глюкозы плазмы натощак при отсутствии лечения более 7,8 ммоль/л или с концентрацией глюкозы плазы через 2 часа после пероральной нагрузки 75 г глюкозы 11,0 ммоль/л и более, или прием сахароснижающих препаратов; диагноз установлен в возрасте старше 35 лет; в анамнезе не было кетоацидоза; адекватный контроль гипергликемии (гликозилированный гемоглобин <170% от лабораторной верхней границы нормы). В исследовании DAIS не изучалось влияние на контроль гликемии. Каждый врач мог корректировать сахароснижающую терапию для оптимизации контроля гликемии у конкретного участника исследования. До рандомизации всем участникам исследования должна была быть сделана ангиограмма по протоколу DAIS. На ней должно было быть хотя бы одно видимое сужение коронарной артерии для того, чтобы можно было анализировать прогрессирование и регрессирование коронарного атеросклероза. У участников исследования не должно было быть коронарных вмешательств в течение последних 6 месяцев до рандомизации.

Протокол исследования изучен и одобрен этическими комитетами всех исследовательских учреждений, и все пациенты дали информированно согласие на участие в исследовании.

Дизайн

Пациенты, соответствующие критериям включения, были рандомизированы либо в группу фенофибрата, либо в группу плацебо со стратификацией по полу, наличию предшествующих коронарных вмешательств и клиническому центру. Применена процедура блоковой рандомизации. Последовательность рандомизации была сгенерирована в Статистическом координационном центре посредством генерации псевдослучайных чисел в программе SAS (версия 6.12). Период лечения составлял не менее 3 лет.

Каждые четыре месяца определялись уровни общего холестерина, триглицеридов и холестерина ЛПВП. Уровень холестерина ЛПНП определялся по формуле Фридевалда (17). Все биохимические анализы проводились в двух центральный лабораториях (Ванкувер, Канада, и Хельсинки, Финляндия). Зафиксировано соглашение о методах, подходах к стандартизации между лабораториями (18).

Ангиография выполнялась в соответствии со стандартным протоколом, который в последующем позволяет проводить количественный компьютерный анализ исходной и окончательной ангиограмм одновременно. Каждая пара ангиограмм была подвергнута тщательному количественному анализу. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца все коронарное русло было разделено на сегменты. Сегменты были отобраны исследователями, которые не знали о том, какому пациенту они принадлежат и о хронологической последовательности ангиограмм. Один исследователь проводил компьютерный количественный анализ среднего диаметра сегмента, минимального диаметра просвета сосуда и процента стеноза (19).

На рисунке 1 представлена ангиограмма и указаны все три параметра. В некоторых случаях до окончания исследования возникала необходимость сделать промежуточные ангиограммы для клинических целей. Там, где было возможно, они также выполнялись в соответствии с протоколом исследования. Если пациенту была выполнена ангиопластика, то промежуточные ангиограммы применялись для анализа тех сосудов, которые подверглись вмешательству. Остальные сосуды анализировались по окончательным ангиограммам в соответствии с протоколом, за исключением тех случаев, когда их невозможно было получить. В том случае, если пациенту было выполнено аортокоронарное шунтирование, промежуточные ангиограммы рассматривались как окончательные при условии, что пациент получал лечение не менее 1 года до выполнения промежуточной ангиограммы. Через 6 месяцев после окончания исследования с каждым участником или его (ее) семьей был установлен контакт для оценки поздних клинических исходов. И хотя это не являлось целью исследования, все клинические исходы фиксировались и оценивались комитетом, который располагал данными о распределении пациентов по группам.

Рисунок 1. Количественный анализ сегмента.
Специальный алгоритм обозначения определяет границы сосуда. Небольшие маркеры показывают, как определяется средний диаметр сегмента посредством выстраивания всех диаметров по длине сегмента.
Стрелки указывают минимальный диаметр просвета сосуда на участке наиболее выраженного атеросклеротического сужения. Это наиболее выраженное сужение в процентах от соседнего нормального диаметра сосуда является процентом стеноза.

Статистический анализ

Оценивались три ранее описанные конечные точки: средний диаметр сегмента, средний минимальный диаметр просвета сосуда и средний процент стеноза. У тех пациентов, у которых не было окончательной или приемлемой промежуточной ангиограммы, окончательные значения вычислялись методом, описанным как анализ неполных случаев в исследовании FATS (20). У пациентов группы плацебо, у которых были проведены обе ангиографии, окончательные ангиографические параметры соотнесены с исходными параметрами методом регрессионного анализа. Ангиографические параметры тех пациентов, которым не была выполнена окончательная ангиограмма, трактовались так, как будто они принадлежали к группе плацебо. У этих пациентов окончательные ангиографические параметры вычислялись исходя из данных исходных ангиограмм и соотношений, установленных в группе плацебо. Поскольку при таком подходе все недостающие данные, даже у пациентов, получавших активное лечения, трактуются как результат лечения плацебо, возникает погрешность, поэтому этот подход назван подходом неполных случаев. При планировании исследования DAIS первичной конечной точкой был выбран средний диаметр просвета сосуда, и для расчета размеров выборки использовались данные по изменению этого параметра, полученные в исследовании STARS (21). Гипотеза исследования была протестирована с помощью ANCOVA с ковариантами исходных значений, центров, пола и анамнеза аортокоронарного шунтирования или чрескожной ангиопластики. Весь статистический анализ выполнен в Статистическом координационном центре Университета Северной Каролины с использование пакета программ SAS (версия 6.12).

Результаты

Для включения в исследования был проскринирован 731 пациент, их них 418 соответствовали метаболическим и сердечно-сосудистым критериям включения (рисунок 2). Не найдено значимых различий между группами пациентов, соответствовавших критериям включения и не соответствовавших заданным параметрам. В целом у участников исследования наблюдались хороший контроль гипергликемии и умеренная гипертриглицеридемия (таблица 1). В группе плацебо уровни холестерина ЛПВП и глюкозы натощак были немного выше, чем в группе фенофибрата. У половины пациентов в анамнезе были клинические проявления ишемической болезни сердца. Таким образом, DAIS является и первичным и вторичным интервенционным исследованием одновременно.

Таблица 1. Исходная характеристика участников исследования.

Параметры

Фенофибрат
(n=207)

Плацебо
(n=211)

Демографические

Средний возраст, лет

57,4±5,7

56,3±6,2

Пол (м/ж)

149 (72%)/58 (28%)

156 (74%)/55(26%)

Участники в Европе

125 (60%)

125 (59%)

Белые

198 (96%)

202 (96%)

Клинические

Предшествующее коронарное вмешательство

67 (32%)

65 (31%)

Семейный анамнез*

48 (23%)

66 (31%)

Курение в настоящее время

28 (14%)

34 (16%)

Ишемическая болезнь сердца в анамнезе**

100 (48%)

100 (47%)

Артериальная гипертония в анамнезе

113 (55%)

102 (48%)

Среднее артериальное давление, мм рт. ст.
Систолическое
Диастолическое

140±19
82±9

140±18
81±9

Средние значения биохимических параметров

Глюкоза натощак (ммоль/л)

8,55±2,33

9,03±2,64

Гликозилированный гемоглобин (%)

7,50±1,11

7,56±1,26

Общий холестерин (ммоль/л)

5,56±0,69

5,58±0,65

Триглицериды (ммоль/л)

2,59±1,39

2,42±1,03

Холестерин ЛПНП (ммоль/л)

3,38±0,67

3,43±0,65

Холестерин ЛПВП (ммоль/л)

1,01±0,18

1,05±0,20

Данные представлены как количество участников исследования, если иное не оговаривается.
* анамнез ишемической болезни сердца у родителей или братьев и сестер в возрасте моложе 55 лет; дети исключены, так большинство из них слишком молоды для того, чтобы дать клинически значимую информацию.
** инфаркт миокарда, вмешательство на коронарных артериях, стенокардия или любая комбинация этих состояний.

В обеих группах исходно и в течение периода наблюдения отмечалось сходное применение различных классов лекарственных препаратов, в том числе сахароснижающих. Во время исследования не было изменений уровня артериального давления (данные не показаны). Между группами фенофибрата и плацебо не было различий на показатели среднего промежутка времени между исходной и финальной ангиограммами (39,8±6,45 и 39,4±6,10 месяцев). Максимальный период лечения составил 57 месяцев.

Вследствие смерти 13 участников исследования во время периода наблюдения их финальные ангиограммы не были получены. Из оставшихся 405 пациентов у 384 (95%) были получены финальные ангиограммы. В течение периода наблюдения приверженность к приему фенофибрата составила в среднем 95%, а к приему плацебо – 97%. На основе ответов на вопросы диетолога при каждом визите был сделан вывод, что 94% пациентов в целом соблюдали диету. Во время исследования ни в одной из групп не зафиксировано достоверных изменений массы тела и индекса талия/бедро.

Все участники исследования характеризовались удовлетворительным контролем гипергликемии (средний уровень гликозилированного гемоглобина 7,53±1,19), хотя критерии включения допускали и более низкий контроль. За три года наблюдения в группе плацебо уровень гликозилированного гемоглобина увеличился с 7,56% до 7,80%, а в группе фенофибрата – с 7,50% до 7,97%. Различие между группами небольшое и не имеет значения для развития макрососудистых заболеваний.

На протяжении всего периода лечения изменения средних уровней липидов по сравнению с исходным уровнем были стабильными. В группе фенофибрата изменение всех 4 параметров липидов было достоверно более значимым по сравнению с плацебо (рисунок 3).

Различия между исходными и финальными ангиограммами (рисунок 4) включали вычисленные ангиограммы тех пациентов, у которых окончательных результатов получить не удалось. Анализ проводился так же, как у пациентов, которым были выполнены обе ангиограммы. В среднем у каждого пациента группы плацебо было проанализировано 9,4±3,2 сегмента, а в группе фенофибрата 9,1±3,3 сегмента. На фоне лечения фенофибратом по сравнению с плацебо прогрессирование минимального диаметра просвета сосуда было на 40% меньше (-0,06±0,016 и -0,10±0,016 мм, р=0,029), прогрессирование процента стеноза на 42% ниже (2,11±0,594 и 3,65±0,608%, р=0,02) и прогрессирование среднего диаметра сегмента меньше на 25% (-0,06±0,017 и 0,08±0,018 мм, р=0,171). Первые два параметра отражают локальный атеросклероз коронарных артерий, а третий – диффузное атеросклеротическое поражение. Динамика показателей, отраженная на рисунке 4, сохранялась и в тех сегментах, в которых исходно стеноз не превышал 15%. Между ангиографическими параметрами и средними уровнями общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП и триглицери дов на фоне лечения выявлена корреляция, хотя и с небольшими коэффициентами. Для каждого ангиографического параметра проведено изучение корелляционной зависимости лечения с полом, предшествующими коронарными вмешательствами и тяжестью заболевания по данным ангиографии. Ни одна из этих взаимосвязей не была достоверной.

Кроме того, в пилотных подгруппах влияние фенофибрата было таким же. Не ранее чем за 6 месяцев до рандомизации 91 участник исследования перенес аортокоронарное шунтирование (45 в группе плацебо, 46 в группе фенофибрата). Венозные шунты, шунты из внутренней грудной артерии и шунты из проксимальных сегментов собственного сосуда анализировались отдельно. Во время исследования по этим сегментам в группах фенофибрата и плацебо достоверных ангиографических различий не выявлено. Однако эти подгруппы были небольшими для полноценного определения различий.

Как и ожидалось, размер выборки и количество событий оказались недостаточными для четкого заключения по поводу клинических исходов. Однако в группе фенофибрата наблюдалась стойкая тенденция к уменьшению количества сердечно-сосудистых конечных точек.

В течение периода лечения и 6 месяцев последующего отслеживания в группе фенофибрата было 6 смертей от сердечно-сосудистых причин, а в группе плацебо 9, число случаев инфаркта миокарда составило 9 и 12 в соответствующих группах, частота коронарной ангиопластики – 5 и 13 случаев, аортокоронарных шунтирований – 14 и 18. Не выявлено различий по частоте госпитализаций по поводу стенокардии. Комбинированная конечной точки в группе фенофибрата наблюдалась у 38 пациентов, а в группе плацебо – у 50 больных.

В течение периода лечения и последующего наблюдения отмечено несколько серьезных побочных эффектов, которые могли быть обусловлены приемам лекарственного препарата, а могли быть не связанны с ним (таблица 2). Достоверных различий между группами фенофибрата и плацебо не было.

Таблица 2. Серьезные побочные эффекты.

Эффект

Фенофибрат
(n=207)

Плацебо
(n=211)

Рак

5 (2,4%)

7 (3,3%)

Симптомы со стороны желчного пузыря и/или холецистэктомия

1 (0,5%)

3 (1,4%)

Печень

3 (1,5%)

0

Боль в животе

1 (0,5%)

3 (1,4%)

Диарея

0

1 (0,5%)

Головокружение

1 (0,5%)

0

Мышцы

0

1 (0,5%)

Суставы

7 (3,4%)

6 (2,5%)

Данные представлены как количество пациентов у которых хотя бы один раз наблюдался побочный эффект соответствующего типа, независимо от того, считался ли он связанным с приемом лекарственных препаратов или нет.

Обсуждение

Так как ишемическая болезнь является одной из важных причин смерти и инвалидизации пациентов с сахарным диабетом, то важны любые формы возможных профилактических вмешательств. В исследовании UKPDS показана решающая роли контроля гипергликемии для предотвращения микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа (10). Однако в этом исследовании показано, что контроль гликемии оказывает незначительное влияние на макрососудистые заболевания. Поэтому необходимо изучать влияние коррекции других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений. Доказано, что у больных сахарным диабетом нарушение липидного профиля увеличивает риск развития заболеваний сердца (1, 14). В интервенционных исследованиях липидов на крупных популяциях показана эффективность коррекции нарушений липидного профиля. В некоторых из этих исследованиях были подгруппы пациентов с сахарным диабетом. Последующий анализ этих подгрупп позволяет предположить, что положительный эффект также наблюдается и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (22-26). В одном из этих исследований применялся фибрат гемфиброзил (22). Были получены такие же изменения уровней холестерина ЛПВП и триглицеридов, как и в настоящем исследовании, но не было изменений уровня ЛПНП. Подобное расхождение результатов исследования может отражать либо различие между фенофибратом и гемфиброзилом, либо тот факт, что в исследование с гемфиброзилом намеренно отбирались пациенты с нормальной концентрацией ЛПНП.

В данном исследовании в группе фенофибрата показано достоверно меньшее прогрессирование минимального диаметра просвета сосуда и процента стеноза по сравнению с плацебо. Считается, что эти два параметра отражают локализованное атеросклеротическое поражение коронарной артерии. При планировании исследования DAIS считалось, что у больных сахарным диабетом поражение коронарных артерий будет более диффузным, чем в популяции в целом. Поэтому для определения размеров выборки использовался показатель среднего диаметра сегмента. Этот показатель является средним, полученным из всех измерений сегмента. В группе фенофибрата прогрессирование этого показателя было меньше, чем в группе плацебо, вероятно, вследствие того, что прогрессирование только в небольшой измеренной части сегмента приведет к незначительным изменениям или их отсутствию при измерении среднего диаметра сегмента в целом. У половины пациентов не было симптомов или признаков ишемической болезни сердца, поэтому ангиограммы могли быть сделаны на более ранней стадии болезни, чем обычно. Следовательно, выраженность коронарного атеросклероза в популяции исследования DAIS могла отличаться от выраженности атеросклероза у пациентов с сахарным диабетом клинической картиной ишемической болезни сердца.

Однако в одном из последних исследований при изучении ангиограмм коронарных сосудов выявлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа выраженность коронарного атеросклероза по данным ангиографии такая же, как и в сопоставимой контрольной группе без сахарного диабета (27). Таким образом, первоначальное представление о характере атеросклероза коронарных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа может быть пересмотрено. Результаты данного исследований, согласно которым применение гиполипидемических препаратов у больных сахарным диабетом 2 типа достоверно уменьшает прогрессирование ангиографических параметров, отражающих локализованное атеросклеротическое поражение коронарных артерий, совпадает с результатами наблюдения за популяциями больных без сахарного диабета (28-29). Таким образом, результаты исследования DAIS подтверждают предположение о сходстве ангиографической картины ишемической болезни сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и популяции в целом.

Описанные выше ангиографические изменения наблюдались у лиц, у которых средние уровни липидных параметров достоверно отличались от популяции в целом, но в целом были в пределах или чуть выше концентраций, которые считаются нормальными. Концентрации липидов в популяции исследования DAIS сходны с типичным липидным профилем, наблюдаемым у больных сахарным диабетом 2 типа (15). Следовательно, в исследовании DAIS показана важность коррекции нарушений липидного профиля, которые в другой ситуации были бы расценены как незначимые. Очевидно, что у этой категории пациентов, особенно при более выраженных нарушениях липидного профиля, модификации образа жизни может быть недостаточно для коррекции уровня липидов и может потребоваться назначение гиполипидемических препаратов.

На фоне приема фенофибрата наблюдалась стойкая тенденция с снижению частоты всех клинических конечных точек, за исключением госпитализаций по поводу стенокардии, такие же результаты получены в предыдущем исследовании (22). Частота комбинированной клинической конечной точки также снизилась.

В исследовании DAIS группа обследованных больных была небольшой, а период наблюдения коротким, но тем не менее различие частоты этого показателя (23%) почти такое же, как и при последующем анализе подгрупп пациентов с сахарным диабетом в трех самых крупный вторичных интервенционных исследованиях, популяции которым имели сходные концентрации липидов (22, 24, 25). Сложно сделать что-то большее, чем общее сравнение DAIS и этих исследований. Однако популяции этих исследований характеризовались наличием клинической картины ишемической болезни сердца, в то время как в исследовании DAIS только половина пациентов имела клиническую картину ишемической болезни сердца. Таким образом, в этих исследованиях следовало ожидать большей частоты событий, и сходство снижения частоты исходов в этих исследованиях и DAIS представляется весьма интересным. В подгруппе больных сахарным диабетом другого вторичного интервенционного исследования влияние на коронарные события было более значимым (23). Однако в этом исследовании липидный профиль пациентов отличался от типичного при сахарном диабете 2 типа. У участников исследова ния были более высокие концентрации холестерина и выше риск развития ишемической болезни сердца. Хотя ангиографические изменения были расценены как слишком маленькие для оказания эффекта на клинические конечные точки, тем не менее эти изменения сопоставимы с динамикой ангиографических параметров, полученной в нескольких ангиографических исследованиях, включавших пациентов без сахарного диабета (30). В некоторых из этих исследований, несмотря на небольшие размеры популяции и малую продолжительность, были получены достоверные различия клинических конечных точек (20, 21, 29).

Более того, при суммировании результатов ангиографических исследований показано, что активное лечение приводит к четкому снижению частоты клинических конечных точек (30). Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что коррекция нарушений липидного профиля у пациентов с сахарным диабетом будет способствовать снижению частоты ишемической болезни сердца.

Результаты исследования DAIS свидетельствуют, о том, что пациентам с сахарным диабетом 2 типа определение уровня липидов должно проводиться при постановке диагноза и затем ежегодно. Существующие на сегодняшний день данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что при обнаружении любых отклонений от нормы, даже небольших, эти отклонения необходимо корригировать для снижения риска развития ишемической болезни сердца.

*Исследователи DAIS:
Writing committee – G Steiner, A Hamsten, J Hosking, D Stewart, P McLaughlin, P Gladstone, M Sole, M Syvanne.
DAIS Project office, Toronto General Hospital (University Health Network) – G Steiner, A Hamsten, K Camelon, G Schloegl.
DAIS clinics – Montreal (J Genest Jr, F Reeves, R Savard, A Letarte, N Bellavance, J Touchette, Y Latour, P Marchand, C Rondeau, N Rivard-Gervais); Laval (A Belanger, D Hamel, R Dumas, M Sandri, N Morin, E Caponi, C Barbeau, S Gauthier); Ottawa (T C Ooi, R F Davies, J T Braaten, A Baker, C Favreau, C Collar); Toronto (B Zinman, P Gladstone, H Aldridge, D J Donat, E Tsui, A Barnie, L DiMonte, S MacLean, M Bond, K Camelon, C Martin, R Zawacki, K Dziuran, M-R Gouveia); Helsinki (M-R Taskinen, M Syvanne, M Nieminen, K Nikkila, K Virtanen, S Makimattila, R Malmstrom, H Kohtamaki, P Jamsen, A Salo, M Puupponen); Oulu (A Kesaniemi, M Ikaheimo, O Ukkola, P Salmela, M Savolainen, H Huikuri, J Airaksinen, J Koistinen, L Mannermaa, L Ukkola, K Ketonen, ML Silaste, A Salovaara); Stockholm (S Efendic, B Svane, C Hellekant, P Bavenholm, A Karlen, K Hadell, A Hamsten, K Franson, D Mohlkert, R Nordlander, L Ehrenstig); Halifax (M H Tan, L M Title, D Johnstone, S Winch, I Higgins-Bowser, A Shlossberg, H Murdock); Vancouver (T Elliott, A Fung, A Jalbert, S Leung, S Turnbull, E Norman); Bondy (P Valensi, C Farez, O Tavolaro, R N Sachs, F Sedjari); Kuopio (M Laakso, R Kettunen, J Eranen, S Lehto, R Raisanen, A Jantunen, R Valve, A Toivanen).
Biochemistry laboratories – Vancouver, St Paul’s Hospital (J Frohlich, H Vannetta, F Bowden); Vancouver, Vancouver General Hospital and Health Sciences Centre (D W Seccombe); Helsinki, National Public Health Institute (C Ehnholm, C-G Gref, M Ikonen, J Sundvall).
Canadian reference laboratory, Vancouver – D W Seccombe, C McGuinness, A Ho, J Hamilton, H Pritchard.
Core angiography laboratory, Toronto – P McLaughlin, P Gladstone, N Allard, M Bond, S Bui, H Van der Wal. Statistical coordinating centre, Chapel Hill – J Hosking, C E Davis, H A Tyroler, D Stewart, R C Curtis, M Miles.
World Health Organization – N Khaltaev.
Consultants and advisory board – M Sole, R Kirkeeide, H Frick, Y Hata, B Rifkind, P Zimmet.
Safety and data-monitoring committee – M Gent, G Schonfeld, D de Bono.
Cardiac endpoint committee – P McLaughlin, M Syvanne, P Gladstone, R Nordlander, F Reeves, A Carter.
Laboratories Fournier – J-C Ansquer, B Fraitag, P-H Guivarc’h, A Irvine, J Jacovella, A Munoz, H Rode, A Yacine, D Asmar-Kristiansen, F Bonnefous. F Belanger, M Bond, M Brown, L DeLorme, C Galos, R Jenkins, C Lanoue, R Moussalli, E Murtomaki, F Zandomenighi.

Литература

1. Steiner G. Atherosclerosis, the major complication of diabetes. Adv Exp Med Biol 1985; 189: 277-97.
2. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-34.
3. Abbott RD, Donahue RP, Kannel WB, Wilson PWF. The impact of diabetes on survival following myocardial infarction in men vs women. JAMA 1988; 260: 3456-60.
4. Zuanetti G, Latini R, Maggioni AP, Santoro L, Franzosi MG. Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI-2 study. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1788-94.
5. Lehto S, Pyorala K, Miettinen H, et al. Myocardial infarct size and mortality in patients with non- insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 1994; 236: 291-97.
6. Mykkanen L, Laakso M, Pyorala K. Asymptomatic hyperglycemia and atherosclerotic vascular disease in the elderly. Diabetes Care 1992; 15: 1020-30.
7. Haffner SM. The importance of hyperglycemia in the nonfasting state to the development of cardiovascular disease. Endocrine Rev 1998; 19: 583-92.
8. Fuller JH, McCartney P, Jarrett RJ, et al. Hyperglycemia and coronary heart disease: the Whitehall Study. J Chron Dis 1979; 32: 721-28.
9. Laakso M. Glycemic control and the risk for coronary heart disease in patients with non-insulindependent diabetes mellitus: the Finnish studies. Ann Intern Med 1996; 124: 127-30.
10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
11. Vokonas PS, Kannel WB. Diabetes mellitus and coronary heart disease in the elderly. Clin Geriatr Med 1996; 12: 69-78.
12. Stamler R, Stamler J. Asymptomatic hyperglycemia and coronary heart disease: a series of papers by the International Collaborative Group, based on studies in fifteen populations. J Chron Dis 1979; 32: 683-837.
13. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16:434-44.
14. Laakso M, Lehto S, Penttila I, Pyorala K. Lipids and lipoproteins predicting coronary heart disease mortality and morbidity in patients with non-insulindependent diabetes. Circulation 1993; 88:1421-30.
15. UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 27: plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 1997; 20: 1683-87.
16. Steiner G. The Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS): a study conducted in cooperation with the World Health Organization. Diabetologia 1996; 39: 1655-61.
17. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 18: 499-502.
18. McGuinness C, Seccombe DW, Frohlich JJ, et al. Laboratory standardization of a large international clinical trial: the DAIS experience. Clin Biochem 2000; 33: 15-24.
19. McLaughlin PR, Gladstone P. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS): quantitative coronary angiographic analysis of coronary artery atherosclerosis. Catheterization Cardiovasc Diagn 1998; 44:249-56.
20. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: 1289-98.
21. Watts GF, Lewis B, Brunt JNH, et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet or diet plus cholestyramine, in the St Thomas’ Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 1992; 339; 563-69.
22. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of highdensity lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-18.
23. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. Diabetes Care 1997; 20: 614-21.
24. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. Circulation 1998; 98: 2513–19.
25. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.
26. Koskinen P, Manttari M, Manninen V, Huttunen JK, Heinonen OP, Frick MH. Coronary heart disease in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992; 15: 820-25.
27. Pajunen P, Nieminen MS, Taskinen MR, Syvanne M. Quantitative comparison of angiographic characteristics of coronary artery disease